周昌是沛人，他和堂兄周苛都在秦时担任泗水士卒。刘邦在沛县起兵的时候，打败了泗水郡的郡守、郡监，二兄弟以后就追随刘邦。
公元前203年，楚军在荥阳把刘邦团团围住，情况紧急，刘邦悄悄逃跑出围，命令周苛留守荥阳城。楚军围荥阳，周苛以“反国之臣，难与共守”为由杀了魏豹。楚军攻破荥阳，想任命他为将领，周苛痛斥道：“你们这些人应该赶快投降汉王，不然的话，很快就要做俘虏了！”项羽听罢大怒，立刻就烹杀了周苛。于是，刘邦拜周昌为御史大夫。周昌经常跟随汉王，并且多次击败项羽军。因此，在高祖六年（前201）时，周昌和萧何、曹参一起受封，周昌被封为汾阴侯，周苛的儿子周成因父亲为国捐躯的原因，也被封为高景侯。
周昌为人坚忍刚强，敢于直言不讳，连萧何、曹参等人对他都非常敬畏。周昌有一次在刘邦休息时进宫奏事，刘邦正在和戚夫人拥抱、亲热。周昌见此情景调头便跑。刘邦急忙追上去，骑在周昌的脖子上问道：“汝既来复去，想是不愿与朕讲话，究竟看朕为何等君主呢？”周昌嘴唇乱动片刻，挺直脖子说道：“陛下好似桀纣哩！”刘邦听了虽然大笑，但由此更加敬畏周昌。
等到刘邦想废掉太子，立戚夫人之子刘如意为太子时，群巨统皆惊骇，黑压压地跪倒一地，同声力争，无非是说立嫡以长，古今通例；且东宫册立有年，并无过失，如何无端废立，请陛下慎重云云。高祖不肯遽从，顾令词臣草诏！蓦听得一声大呼：“不可！不……不可！”
高祖瞧着，乃是口吃的周昌，便问道：“汝只说不可两字，究竟是何道理？”
因为周昌本来就有口吃的毛病，再加上是在非常气愤的时候，也就口吃得更加厉害了，周昌越是惶急，越觉说不出口，面上忽青忽紫，好一歇才挣出数语道：“臣口不能言，但期期知其不可；陛下欲废太子，臣期期不奉诏！”
高祖看周昌如此情形，忍不住大笑起来；就是满朝大臣，听他说出两个期期，也都暗笑不已。究竟期期二字何解，周昌自己也说不清楚。本来一件十分严肃的事情，被周昌口吃弄得不了了之。
高祖欢笑过后，退朝罢议。群臣都起身退归，昌亦趋出。殿外遇着宫监，说是奉皇后命，延入东厢，昌不得不随他同去。既至东厢门内，见吕后已经立候，正要上前行礼，不料吕后突然跪下。周昌手忙脚乱，慌忙屈膝俯伏。但听吕后娇声说道：“周君请起，感君保全太子，所以敬谢。”周昌不卑不亢言道：“我为高祖江山考虑，并非谄媚皇后太子！”吕后听他这样说，心里对他越发敬重！
看官阅此，应知吕后日日关心，早在殿厢伺着，窃听朝廷会议。因闻周昌力争，才得罢议，不由的感激非常，虽然五体投地，也是甘心了。
惟高祖退朝以后，戚姬大失所望，免不得又来絮聒。高祖道：“朝臣无一赞成，就使改立，如意也不能安。我劝你还是从长计议。”
戚姬泣语道：“妾并非定欲废长立幼，但妾母子的性命，悬诸皇后手中，总望陛下曲为保全！”
高祖道：“我自当慢慢设法，决不使汝母子吃亏。”
戚姬无奈，只好收泪，耐心等待，高祖沉吟数日，未得良谋。每当愁闷无聊，惟与戚姬相对悲歌，唏嘘欲绝。
有一天，刘邦独自心中不乐，慷慨悲歌，满朝文武不知道皇帝为什么会这样。当时有一个名叫赵尧的人，年纪轻轻，他的官职是掌管符玺的御史。赵尧上前问道：“陛下闷闷不乐的原因，莫非是担心在您万岁之后戚夫人和赵王不能保全吗？”刘邦说：“对。我私下里非常担心这些，但是却拿不出什么办法来。”赵尧说：“您最好为赵王派去一个地位高贵而又坚强有力的相国，这个人还得是吕后、太子和群臣平素都敬畏的人才行。”刘邦说道：“你说得对，但是满朝群臣谁能担此重任呢？”赵尧说道：“御史大夫周昌，这个人坚强耿直；况且从吕后、太子到满朝文武，人人对他都很敬畏。因此，只有他才能够担此重任。”
于是刘邦召见周昌，对他说：“我想一定得麻烦您，无论如何也要为我去辅佐赵王，您去担任他的相国吧。”周昌哭着回答：“我从一开始就跟随陛下，您为什么单单要在半路上把我扔给赵王呢？刘邦说：“我非常了解您的品格，虽然这是降职，但是我实在为赵王担心。再三考虑，除了您之外，其他人谁也不行！您就为我委屈一遭吧！”皇上这么信任，周昌自然无法拒绝。于是被调任赵国相国。周昌虽然不同意刘邦改立如意为太子，但是不等于说他不喜欢赵王。他知道刘如意年幼，戚夫人善良，母子俩根本震不住文臣武将！为汉室江山考虑，他选择吕氏母子！这才是真正的忠臣！如果为自己的荣华富贵选择站队，那是投机取巧，是小人！
刘邦驾崩之后，吕后召赵王如意入朝。一次往返，赵王不至，二次往返，赵王仍然不至。吕太后越加动怒，问明使人，全由赵相周昌一人阻往。周昌曾对朝使说：“先帝嘱臣服事赵王，现闻太后召如意入朝，明明是不怀好意，臣故不能奉诏！”吕太后听了，暗思周昌作梗，本好将他拿问，只因前时力争废立，不为无功，此番不得不略为顾全，乃想出一条调虎离山的法儿，征昌入都，昌不能不至。
却说周昌有两个儿子，一名周宣，一名周义。周义与如意同岁，相貌也相访。周昌前往长安之前，千叮万嘱长子周宣一定要保护如意安全。如果太后再征召赵王，就让周义假冒赵王前往。太后很少见过如意，周义入朝一定不会引起怀疑。
及周昌进谒太后，太后怒叱道：“你不知我怨恨戚氏么？为何不使赵王前来？”昌直言作答道：“先帝以赵王托臣，臣在赵一日，应该保护一日；况赵王系嗣皇帝少弟，为先帝所锺爱。臣前力保嗣皇帝，得蒙先帝信任，无非望臣再保赵王，免致兄弟相戕，若太后怀有私怨，臣怎敢参预？臣唯知有先帝遗命罢了！”吕太后无言可驳，叫他退出，但不肯再令往赵。一面派使者飞召赵王。周宣早就做好安排，让弟弟周义跟随来使入朝，自己伪装成行商，提前两天抵达长安。
到了长安，周宣按照父亲的嘱咐，先去找右丞相王陵，请王陵将周昌的机密信件交给惠帝。
惠帝看了周昌的信后，已知道将要入朝的不是赵王而是周义！惠帝心地善良，更感念周昌忠义，因此亲自到霸水迎接周义，对外宣称入朝的便是赵王。为了防止别人认出周义不是如意，更为了防备母后加害，惠帝与周义形影不离。
俗语说得好，明枪易躲，暗箭难防，惠帝虽然爱护周义，格外注意，究竟百密也要一疏。惠帝元年十二月中，惠帝趁着隆冬，要去射猎，天气尚早，周义还卧着未醒，惠帝不忍唤起，且以为稍离半日，谅亦无妨，因即决然外出。待至射猎归来，周义已七窍流血，呜呼毕命！惠帝抱定尸首，大哭一场。后来暗地调查，或云鸩死，或云扼死，欲要究明主使，想来总是太后娘娘。做儿子的不能罪及母亲，只好付诸一叹！
周义死后，吕太后只道刘如意已亡，吕雉开始变本加厉地折磨戚夫人，她把折磨当成了艺术，把戚夫人当成了试验品。她先是下令砍掉戚夫人的双手双脚，又把她漂亮的眼珠子挖了出来，两只眼睛成了鲜血淋漓的黑洞。戚夫人痛苦地喊叫，撕心裂肺一般，吕雉听了又强迫她喝下哑药，又叫人用烟把她的耳朵熏聋。最后，命人把惨不忍睹的戚夫人扔进了茅厕里。
做完这一切，吕雉拍了拍手，命宫监引惠帝来看“人彘”。惠帝从未闻有“人彘”的名目，心中甚是稀罕，便即跟着太监，出宫往观。宫监曲曲折折，导入永巷，趋入一间厕所中，开了厕门，指示惠帝道：“厕内就是‘人彘’哩。”惠帝向厕内一望，但见是一个人身，既无两手，又无两足，眼内又无眼珠，只剩了两个血肉模糊的窟窿，那身子还能活动，一张嘴开得甚大，却不闻有甚么声音。看了一回，又惊又怕，不由的缩转身躯，顾问宫监，究是何物？宫监方说出“戚夫人”三字。一语未了，几乎把惠帝吓得晕倒。及宫监附耳与语，说是戚夫人手足被断，眼珠挖出，熏聋两耳，药哑喉咙，方令投入厕中，折磨至死。惠帝不待说完，失声大叫道：“好一位狠心的母后，竟令我先父爱妃，死得这般惨痛！”说着，那眼中也不知不觉，垂下泪来。随即走入寝室，躺卧床上，满腔悲感，无处可伸。索性不饮不食，又哭又笑，酿成一种呆病。宫监见他神色有异，不便再留，竟回复太后去了。
惠帝一连数日，不愿起床，太后闻知，自来探视，见惠帝似傻子一般，急召医官诊治。医官报称病患怔忡，投了好几服安神解忧的药剂，才觉有些清爽，想起戚夫人惨样，又是呜咽不止。他万万没有想到，当年妍雅无双宠冠后宫的戚夫人、弹琴击筑吹笛作歌唱《上灵》、腰肢袅娜翘袖折腰为舞的戚夫人，会变成一个怪物！吕太后再遣宫监探问，惠帝向他发话道：“汝为我奏闻太后，此事非人类所为！臣为太后子，终不能治天下，可请太后自行主裁罢！”宫监返报太后，太后并不悔杀戚姬母子，但悔不该令惠帝往看“人彘”，旋即把银牙一咬，决意照旧行去，不暇顾及惠帝了。后人有诗叹道：
娄猪未定寄豭来，人彘如何又惹灾
可恨淫妪太不道，居然为蜴复为虺！
赵相周昌，闻得爱子遇害，又闻戚夫人惨死，悔恨不已！为了保全赵王如意，又不能跟外人明言。嗣是称疾不朝，厌闻外事。到了惠帝三年，昌竟病终，赐谥悼侯，命子袭封。这还是报他立争废立的功劳。若知他以己子代赵王如意死，只怕吕太后会将他掘墓鞭尸！
