章武元年秋七月（221），刘备派遣将军吴班、冯习、张南攻破吴军，占领秭归。次年，二月，刘备亲率主力从秭归进抵猇亭，孙吴方面则以陆逊为大都督，率领大军与刘备在夷陵对峙。
章武元年秋天七月（221），刘备以为关羽复仇为名，亲自率领各路军马征伐东吴。孙权派遣使者致信请和，刘备盛怒拒不答允，吴将陆议、李异、刘阿等驻军巫县、秭归一带，刘备派遣吴班、冯习自巫县击败李异等人，进军秭归，武陵郡的五溪蛮部落派使者前来请求出兵帮助刘备对抗孙权。
章武二年(222)春正月，刘备率军返还秭归，将军吴班、陈式领水军驻扎夷陵，沿长江东西两岸安营扎寨。二月，刘备自秭归率领众将进军五溪，翻山越岭，至夷道猇亭扎下营寨，从佷山开通至武陵的山路，刘备派侍中马良安抚五溪蛮各部，给武陵的各蛮夷部落送去黄金和锦帛，并授予他们的首领官职和爵位，各部于是相继响应，五溪蛮夷的首领沙摩柯亲自领兵来援。镇北将军黄权督率江北各军，在夷陵道与吴军交战。
另一方面，面对刘备的大举进攻，孙权命令陆逊为大都督，假节，督率朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等所部五万人马抵御刘备。
刘备从巫峡、建平至夷陵边界，连接扎营几十座，以金银锦缎和爵位的赏赐引诱各少数民族部落，任命冯习为大都督，张南为前锋，辅匡、赵融、廖淳、傅肜为各分部都督，先派吴班带领数千人在平地扎营，想以此向吴军挑战。
东吴各将都想进击吴班，陆逊说：“蜀军此举必定有诈，暂且观察一下。”刘备知道自己的计谋不得逞，于是带领八千名伏兵，从山谷中撤出。陆逊说：“我之所以不听从各位进击吴班的原因，是揣测到蜀军必有诈伪的缘故。”
据《吴书》记载，当时吴国将领都请求出兵迎击，陆逊说：“刘备率军沿长江东下，锐气正盛，而且凭据高山，坚守险要，很难向他们发起迅猛的进攻。即使攻击成功，也不能守全将他们击败攻，如果攻击不利，将损伤我们的主力，绝不是小小的失误。目前，我们只有褒奖和激励将士，多方采纳和实施破敌的策略，观察形势变化。如果这一带为平原旷野，我们还要担心有互相追逐的困扰；如今他们沿着山岭布署军队，不但兵力无法展开，反而因困在树木乱石之中，自己的渐渐精疲力竭，我们要有耐心，等待他们自己败坏而加以攻击。”各位将领仍不理解，认为陆逊惧怕刘备大军，对他强烈不满。
在夷陵之战时，陆逊虽然在消灭关羽时已经颇有战功，但总体而言他还是过于年轻，资历还有不足，其麾下诸位将领或是孙策时期的老将，或是皇亲国戚，各有所恃，都骄傲不服。
陆逊没有办法，只好手把剑柄说：“刘备天下闻名，连曹操都对他有所畏惧，如今他进军我国境界，这是非同一般的敌人。各位都深受国家恩泽，应当相互和睦，共同歼灭这个强敌，上报所受的主恩，而现在互不和顺，这并非我们应做的事。我虽是一介书生，但接受主上的委命。国家之所以委屈各位来听从我的指挥，是认为我还有一些长处可用，能忍辱负重的原因。各自承受自己的责任，岂能再互相推诿？军令有常，切不可犯！”
后来众将看到陆逊计谋百出，才逐渐信服。
当初，吴安东中郎将孙桓，另外率军在夷道抗击蜀军前锋，被蜀军包围，当时刘备军势甚为壮盛，满山遍野，布满山谷，孙桓挥刀拼死力战，并且向陆逊求援，陆逊却说：“不可以。”
将领们说：“孙将军是大王的同族，如今被围受困，为什么不派兵救援？”陆逊答道：“孙将军深得军心，城池坚固，军粮充足，不必担忧。我的计划成功之后，我们不救孙将军，对孙将军的包围也会自行解除。”
在得知陆逊不发援兵之后，孙桓是相当有怨言的，不过该打还是要打，面对蜀汉前部督张南围攻，孙桓勇武奋战，坚持了下来，最终等到了战局的改变。
当初曹丕听说刘备率军东下，与孙权交战，树栅连营七百余里，就对群臣说：“刘备不懂兵法，哪有连营七百里抵抗敌人的！‘苞原隰险阻而为军者为敌所禽’，这是用兵的忌讳，孙权打败刘备的上书快到了。”
历史上陆逊面对刘备大军的进攻，年仅三十九岁的却表现的非常冷静稳固老道，让人不得不刮目相看，在蜀汉军队先期士气正旺之时，邀战之际，陆逊没有答应部下的请战，而是一拖再拖，逼出了刘备的伏兵，随后王族东中郎将孙桓被刘备军包围，陆逊也能冷静分析局势，拒绝分兵，不给刘备可乘之机。
当时陆逊的战略也是非常的清晰，他率军退出高山峻岭地带，把兵力难以展开的数百里长的山地留给了蜀军。在吴军扼守要地、坚不出战的情况下，深入敌境的蜀军不得已乃在巫峡、建平至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨，将水军舍舟转移到陆地上，依傍溪涧，屯兵休整。
又经过长时间的对峙，一鼓作气，再而衰，三而竭，刘备军队的士气也就此逐渐被消耗了，局势一点一点向刘备开始偏移，陆逊就这样最终等到了自己的战机。
这也如曹丕所料，很快刘备就要失败了。
