曹丕称帝的消息传到蜀汉，一时传说纷纷，说汉献帝已经被曹丕杀了。汉中王刘备还真的为献帝举行了丧礼。大臣们认为既然汉献帝已经死去，刘备是汉家皇室后代，理应接替皇位。公元221年，汉中王正式在成都即皇位，就是汉昭烈帝。因为他统治的地区在蜀（今四川、云南大部，贵州全部，陕西、甘肃一部分），历史上称为蜀汉或者蜀。
刘备对东吴占领荆州，关羽被杀这件事，一直是十分痛心的。他即位之后，第一件要紧的事就是进攻东吴，报仇雪耻。
大将赵云说，篡夺皇位的是曹丕，不是孙权。如果能灭掉曹魏，东吴自然就会屈服，不该放了曹魏去打东吴。
别的大臣劝谏的也不少，但是刘备说什么也听不进去。他把诸葛亮留在成都辅佐太子刘禅，亲自率领大军去征伐东吴。刘备一面准备出兵，一面通知张飞到江州（今四川重庆）会师。还没有等刘备出兵，张飞的部将叛变，杀了张飞投奔东吴。刘备一连丧失两员猛将，力量大大削弱，但他急于报仇，已经没有冷静考虑的余地了。
警报到了东吴，孙权听说刘备这次出兵声势很大，也有些害怕，派人向刘备求和，但是遭到刘备的拒绝。
没过几天，蜀汉人马已经攻下巫县（今四川巫中县北），一直打到秭归（在湖北省西部，秭音zi）。孙权知道讲和已经没有希望，就派陆逊为大都督，带领五万人马去抵抗。
刘备出兵没几个月，就攻占了东吴的土地五六百里地。他从秭归出发，急于向东继续进军。随军官员黄权拦住他说：“东吴人打仗向来很勇猛，千万别小看他们。我们水军顺流而下，前进容易，要退兵可就难了。还是让我当先锋，在前面开路，陛下在后面接应。这样比较稳妥。”
刘备心急火燎，哪儿肯听黄权的话。他要黄权守住江北，防备魏兵；自己率主力沿着长江南岸，翻山越岭一直进军到了猇亭（今湖北宜都西北，猇音xiao）。
东吴将士看到蜀军得寸进尺，步步紧迫，都摩拳擦掌，想和蜀军大战一场。可是大都督陆逊却不同意。
陆逊说：“这次刘备带领大军东征，士气旺盛，战斗力强。再说他们在上游，占领险要地方，我们不容易攻破他。要是跟他们硬拼，万一失利，丢了人马，这是非同小可的事。我们还是积蓄力量，考虑战略。等日子一久，他们疲劳了，我们再找机会出击。”
陆逊部下的将军，有的还是孙策手下的老将，有的是孙氏的贵族，对孙权派年青的书生陆逊当都督，本来已经不大服气。现在听到陆逊不同意他们出战，认为陆逊胆小怕打仗，更不满意，在背地里愤愤不平。
蜀军从巫县到彝陵（今湖北宜昌东）沿路扎下了几十个大营，又用树木编成栅栏，把大营连成一片，前前后后长达七百里地。刘备以为这样好比布下天罗地网，只等东吴人来攻，就能把他们消灭。
但是陆逊一直按兵不动。从这年（公元222年）一月到六月，双方相持了半年。
刘备等得急了，派将军吴班带了几千人从山上下来，在平地上扎营，向吴兵挑战。东吴的将军，耐不住性子，要求马上出击。
陆逊笑笑说：“我观察过地形。蜀兵在平地里扎营的兵士虽然少，可是周围山谷一定有伏兵。他们大声嚷嚷引我们打，我们可不能上他们的当。”
将士们还是不相信。过了几天，刘备看见东吴兵不肯交战，知道陆逊识破他的计策，就把原来埋伏的八千蜀军陆续从山谷中撤出来。东吴将士这才知道陆逊说的准。
一天，陆逊突然召集将士们，宣布要向蜀军进攻。将士们说：“要打刘备，早该动手了。现在让他进来了五六百里地，主要的关口要道，都让他占了。我们打过去，不会有好处。”
陆逊向他们解释说：“刘备刚来的时候，士气旺盛，我们是不能轻易取胜的。现在，他们在这儿呆了这多日子，一直占不到便宜，兵士们已经很疲劳了。我们要打胜仗，是时候了。”
他派了一小部分兵力先去攻击蜀军的一个营，刚刚靠近蜀营的木栅栏，蜀兵从左右两旁冲出来厮杀；接着，附近的几个连营里的兵士也出来增援。东吴兵抵挡不住，赶快后退，已经损失不少人马。
将军们抱怨陆逊，陆逊说：“这是我试探一下他们的虚实。
现在我已经有了破蜀营的办法了。”
当天晚上，陆逊命令将士每人各带一束茅草和火种，预先埋伏在南岸的密林里，只等三更时候，就直奔江边，火烧连营。
到了三更，东吴四员大将率领几万兵士，冲近蜀营，用茅草点起火把，在蜀营的木栅栏边放起火来。那天晚上，风刮得很大，蜀军的营寨都是连在一起的，点着了一个营，附近的营也就一起延烧起来。一下子就攻破了刘备的四十多个大营。
等到刘备发现火起，已经无法抵抗。在蜀兵将士的保护下，刘备总算冲出了火网，逃上了马鞍山。
陆逊命令各路吴军，围住马鞍山发起猛攻，留在马鞍山上的上万名蜀军一下子全部溃散了，死伤的不计其数。一直战斗到夜里，刘备才带着残兵败将，突围逃走。吴军发现了，紧紧在后面追赶。还亏得沿途的驿站，把丢下的辎重、盔甲堵塞在山口要道上，阻挡住了东吴的追兵，刘备才逃到了白帝城（在今四川奉节县白帝山上）。
这一场大战，蜀军几乎全军覆没，船只、器械和军用物资，全部被吴军缴获。历史上把这场战争称作“猇亭之战”，也叫“彝陵之战”。
刘备失败之后，又悔又恨，说：“我竟被陆逊打败，这岂不是天意吗？”过了一年，他在永安（今四川奉节）病倒了。
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