刘璋在得知刘备不怀好意之后，果断处理掉了张松，并且下令守关将领之文书不要再送达刘备，刘备遂转而南下，出兵进攻刘璋。
后刘备在进攻雒城时，军师庞统战死。
在刘璋下令守关将领之文书不要再送给刘备后，刘备知道自己夺取益州的意图已经暴露，遂听从庞统的意见出兵南下。
当时庞统劝说刘备到：“暗中选派精兵，昼夜兼程急行，抄小道袭击成都。刘璋既缺乏领兵作战的才干，又素来没有预防戒备，我方大军突然赶到，一举便能夺得成都，这是上策。杨怀、高沛，乃刘璋手下的名将，他们倚仗手中的强大兵力，据守白水关，听说他们曾几次写信劝说刘璋，要刘璋把您打发回荆州。将军未到达白水关时，先派人去告知他们，就说荆州形势危急，准备回军救援，同时下令我军将士整理行装，佯装即将撤还的样子。杨、高二人既钦佩将军的英名，又高兴您撤离益州，估计他们一定会轻装前来拜送将军，将军可乘机下令将他们捉拿，进而进关收编他们的军队，迅即挥军攻打成都，这是中策。退回白帝城，联络荆州兵马入蜀，然后慢慢设法一步步攻占益州，这是下策。如果犹豫不决而滞留此地，必然陷入严重的困境，切不可如此长久拖延啊。”
而刘璋杀张松后，庞统提出的上策已经不可行，刘备遂采纳庞统所提中策，召刘璋的白水关督军杨怀等人前来，责其无礼，将他和高沛斩首，转而掉头南下，进攻成都。
据《魏书》记载，当时刘备为了刺激部下们，于是说到：“我们为益州讨伐强敌，士卒劳苦，无暇安居；而刘璋积累库存的财物却吝于奖赏功劳，只我们希望为他拼死作战，这可能吗！”
刘备于是下令黄忠、卓膺领兵进击刘璋。而自己率军直奔关中，扣押益州将领和士卒的妻子儿女为人质，留霍峻守卫后方，然后再汇合黄忠、卓膺等人向涪县进发，占据涪县城。
面对刘备的背叛，益州从事郑度劝说刘璋：“现在刘备虽然率领孤军进袭我们，但百姓尚未向他归附，全靠临时征集民间的粮草，军队严重缺乏物资。对付他们最好的计策是把巴西、梓潼两地的百姓全部迁往涪水以西，把那里田地里、粮仓里的粮食全部烧掉，修筑高垒深挖濠沟，镇静地等待他们的到来。他们来后，向我们挑战，我们坚守不出，他们时间一长就会断绝粮草供应，不出一百天，必然自行退走。他军一退，我军进追，这样即可生擒刘备。”
据说刘备听到这一消息甚为忿恨，问法正如何应对。法正却说：“刘璋最终不会听用郑度的计谋，将军不必担忧。”刘璋果然如法正所料，对他的部下说：“我只听说出军抗敌以保护百姓，未听说迁移百姓以躲避敌人。”于是罢免郑度，不用其计，后涪城遂被刘备所攻取。
建安十七年（212），刘备在回军南袭刘璋之际，留霍峻镇守葭萌城。张鲁得知后，便派杨帛引诱霍峻共同守城企图夺取葭萌，霍峻知道有诈，对杨帛说：“你们可得到我的头，但得不到这座城。”杨帛无奈，只得退去。
从“张鲁遣将杨帛诱峻，求共守城”的记载中可以看出刘备在暗中很可能和张鲁已经早有联络，不过在刘备准备谋取益州之际，这种事情实际上没有才是不正常的。
后来刘璋又派扶禁、向存等领万余人，由阆水围攻葭萌，企图掐断刘备的后方，当时葭萌城为当时刘备在蜀中仅有的根据地，但霍峻率领将士坚守，一年之久未能攻下，其实葭萌城中霍峻军士仅数百人。霍峻反而趁对方疲惫之时，选拔精锐，伺机出击，大破刘璋军，乘机斩了向存的首级。
为了抵御刘备大军的南下，刘璋派出手下将领张任、刘璝、冷苞、邓贤、吴懿等率兵在涪县一带与刘备军交战，但皆被刘备击败，诸军退守绵竹。其中吴懿还率军向刘备投降，被任命为讨逆将军。
在攻克涪城后，刘备大会将士，置酒作乐，志得意满。他乘着酒兴对庞统说：“今天这场宴会应该快了吧。”庞统却说：“把讨伐别国当作快乐，不是仁者之兵。”时刘备已醉，怒道：“武王伐纣，前歌后舞，难道不是仁义之师吗？你话说的不好，快点出去。”于是庞统起身退出。但是刘备马上后悔，请他回来。庞统回到原来的位置上坐下，不看刘备，也不道歉，只顾自己吃喝。刘备问道：“刚才我们的讨论是谁的过失？”庞统说：“你我两人共同的过失。”刘备大笑，于是酒宴上又恢复了欢乐的气氛。
建安十八年（213），在涪城失陷后，刘璋加派李严督管绵竹各军，但没想到李严直接率众向刘备投降。刘备兵力更为强大，于是分派各将平定下属郡县，同时调动荆州的诸葛亮、张飞、赵云等人领兵溯江而上，平定白帝、江州、江阳，只留关羽镇守荆州，刘备和刘璋之间的战争进一步被扩大。
当时张飞、诸葛亮、赵云等领荆州兵入川增援。大军先到达江州，江州守将严颜据守不降，张飞将其攻破，占领江州，并生擒严颜，张飞对严颜大喝到：“大军到来，你怎么不投降还敢与我大战！”
严颜回到：“你们无理侵夺我们疆土，我们这里只有断头将军，没有投降将军！”张飞大怒，令牵下去斩首，严颜面不改色大声说道：“斩首就斩首，你发的什么怒！”严颜拒降的豪气感动了张飞，张飞将其释放，并将其引为上宾。
张飞等攻破江州后，与诸葛亮、赵云兵分三路扫荡西川，赵云平定江阳、犍为等郡，张飞平定巴郡、巴西两郡。最终合兵包围成都，于刘备汇合。
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