荆州出现变局之后，也为孙权集团所关注，在鲁肃的建议下，孙权将其派去荆州，欲联合众人起来对抗曹操。
刘表死后，荆州局势出现变化，鲁肃于是劝说孙权：“荆楚之地与我们吴国邻接，顺水而往可达北方，外连江、汉，内隔山陵，有如金城坚固，沃野万里，士民富足，如果占有这块地盘，就是打下了建立帝王之业的基础。如今刘表刚刚去世，两个儿子素来不和，军中的将领也由此分为两派。加之刘备是天下枭雄，与曹操存在矛盾，寄身在刘表那里，刘表嫉妒他的才能而不敢重用。如果刘备与刘表的儿子们协力同心，上下合力，我们则应该安抚他们，与他们结盟友好；如果他们之间离心离德，我们就应另作打算，以成就自己的大事。我请求奉命前往荆州向刘表的儿子们吊唁，并慰劳他们军队中的将领，以及劝说刘备安抚刘表的部下，同心一意，共同对付曹操，刘备一定乐于从命。如果这件事处理得好，则天下就可以平定了。现在如不速去荆州，恐怕让曹操赶做在前面了。”孙权当即同意派遣鲁肃前往。
荆州很长时间之内都是孙权江东集团的目标之一，所以在刘表去世之后，鲁肃立刻劝孙权派自己出去了解荆州内部的情况。对于孙权而言，￥∴，荆州如果出现可乘之机，那当然不能放过。不过当时北方还有曹操这一个庞然大物，相对而言，曹操趁机夺取荆州的可能也很大，而曹操实力强过孙权很多，所以和曹操争取荆州对于孙权不利，而作为荆州在江东的上游，和江东共享长江天险，所以在鲁肃、孙权等人看来就算得不到荆州，也不能让曹操得到，为此甚至可以放下以前的仇怨和荆州结盟。
其中鲁肃着重表示应该拉拢刘备，因为当时刘备不仅是当时天下公认的豪杰之一，还是坚定的反曹操派，所以鲁肃认为想要联合荆州对抗曹操，刘备是不可缺少的。
然而计划赶不上变化，鲁肃刚刚行至夏口，听说曹操已前往荆州进军。待鲁肃日夜兼程的赶到南郡，刘表的儿子刘琮就已经投降了曹操，而刘备惊惶奔走，正在准备南渡长江。
鲁肃于是直接去迎见刘备，到当阳长阪坡，与刘备会见，向刘备详细转述了孙权的意图，并陈述了江东的强盛巩固，劝说刘备与孙权合作抗曹。刘备十分高兴。这时诸葛亮正跟随着刘备，鲁肃对诸葛亮说“我是你哥哥的朋友”，两人当即结下交情。刘备于是到夏口，派诸葛亮出使东吴拜见孙权，鲁肃也返回复命。
此事在《江表传》上也有记载：
当时孙权派鲁肃去吊丧刘表并且慰问他的两个儿子，还要求鲁肃和刘备联合。但鲁肃还没有赶到，曹操已经渡过汉津。鲁肃于是继续前行，与刘备在当阳相遇。他传达了孙权的意旨，同刘备讨论天下大事和当前形势，表示自己的殷勤之意。并且问刘备说：“您现在打算到哪里去？”
刘备说：“与苍梧太守吴巨（亦名吴臣）有旧，想去投奔他。”
鲁肃说：“孙将军聪明仁惠，敬重礼遇贤能之士，江南的英雄豪杰，都归附于他，现在已经占有会稽等六郡，武器精良，粮草充足，足以创立事业。现在我为您打算，不如派遣心腹出使与江东结盟，大家共建大业，至于说准备投靠吴巨，他不过是一个凡人，处在一个偏远的小郡，还即将被别人吞并，怎么可以作为自己的托身之处呢？“
刘备听后非常高兴，进驻鄂县，立即派诸葛亮跟随鲁肃到孙权哪里，结同盟誓。
历史上鲁肃的到来可以说是解了刘备的燃眉之急，对其而言是一场非常关键的及时雨。不过，从现有的资料上并没有记载刘备是在当阳惨败之前还是之后接见了鲁肃。
但鲁肃是在刘备从当阳逃出之后，才和诸葛亮一起回到江东，这一点是可以确定的。当时的情况对于刘备而言极为不利，当阳惨败之后，刘备可以说是被曹操又一次打残了，他虽然勉强逃回了夏口，但整体局面却丝毫没改变，荆州已经基本被曹操所夺，如果没有鲁肃的到来，刘备当时只能算苟延残喘，其残余的实力完全没有办法抵御曹操，所以刘备也说了自己可能向南逃投靠吴巨，而鲁肃的话重新给了刘备希望，使得其再次振作了起来。
当时单靠刘备自己的那些残兵败将是无法和曹操对抗的，但和孙权联合之后就不同了，孙权虽然也没曹操强，但至少比刘备强出了一个等级，此后刘备集团的战略重点开始了明显的偏移，将重点放在了联合孙权对抗曹操的方面上，并且派出了自己麾下的得力谋士诸葛亮。
鲁肃的到来拉开了孙权和刘备联合的序幕，当时他们有着共同的强敌曹操，在利益的驱使下被迫开始联合。
对于孙权而言，荆州是孙家三代都想夺取的目标，他的父亲孙坚、他的哥哥孙策以及他自己都出兵夺取过荆州，可惜到目前为止都没有成功，然而此时曹操大举南下，孙权夺取荆州已经不在现实，所以他在刘表死后转而拉拢荆州集团，企图联合他们抵御曹操，至少要保证荆州我得不到，曹操也不能得到。
而对于刘备而言，孙权是“隆中对”中必须联合的目标，本来他们可能是打算得到荆州之后再联合孙权，可是后来因为刘备过于仁义，没有从刘琮手中夺取荆州，所以刘备一直缺少一个联合孙权的渠道，而鲁肃的到来解决了这个问题，刘备本人更是非常珍惜这个机会，双方的合作慢慢得以开始。
孙权联合抗曹也是继关东军反抗董卓，二袁对抗，曹操和袁绍对峙之后的第四次，也是三国时代最后一次，最重要的一次阵营对抗。
